Los primeros pobladores de los que se tiene noticia en la ciudad fueron los ilergetes, que la llamaron Bergideum y después Burtina.
En época romana se sublevó contra la metrópoli 166 d.C. y fue derrotada y arrasada por las tropas de Porcio Catón. A la muerte de Julio César volvió a sublevarse y a ser derrotada.
En el año 711 los árabes encabezados por Tariq llegaron hasta este lugar y lo convirtieron en un importante centro comercial. En 1064, tras una dura batalla Barbastro fue reconquistada pero volvió a ser tomada por los árabes un año más tarde. Hasta el año 1101 la reconquista no fue definitiva, otorgándole fuero el rey Pedro I.
Uno de los acontecimientos más importantes de su historia fue la boda de Berenguer IV de Barcelona con Petronila, la hija de Ramiro el Monje, hecho que selló la unión de Aragón y Cataluña.
Barbastro tuvo presencia en las Cortes de Aragón y varias de sus sesiones se celebraron aquí.
En la Guerra de Sucesión Barbastro se mantuvo al lado de Felipe V lo que hizo que fuera tomada y recuperada varias veces.
En 1837, durante la primera guerra carlista las tropas del Infante Sebastián derrotaron en este lugar a las de Oraa.
En Barbastro nació el fundador del Opus Dei, Escribá de Balaguer.