La ciudad la fundó en 1854 la New England Emigrant Aid Company y se convirtió en un centro abolicionista.
A mediados de la década de 1850-1860 y durante la Guerra Civil de los EEUU las tensiones crecieron en el estado hasta el punto en que fue llamado el “Sangriento Kansas”. Pero después de que se consiguiera la unión del estado el 29 de enero de 1861 siguieron sucediéndose sangrientos episodios y el más infame de ellos fue el ataque en Lawrence de Willian Clarke Quantrill, en agosto de 1863. Durante la noche del 21 de agosto la guerrilla confederada de Quantrill llegó a Lawrence con unos refuerzos de casi 300 soldados. El asalto acabó con 150 hombres muertos, y la destrucción de la mayoría del distrito de negocios de la ciudad, además de varias casas. Sin embargo, la reconstrucción fue rápida, como lo prueban los edificios de piedra y ladrillo que pueden verse ahora.