Según las leyendas Guaraníes, Caroba, uno de los guerreros más poderosos de las leyendas, provocó la ira del Dios del Bosque al fugarse con una bella joven, Naipur. Ambos se montaron en una canoa pero, el Dios, muy enfadado, rompió la tierra delante de ellos, y, de esta manera, las cataratas surgieron en el río Naipur. Caroba fue la única que sobrevivió, convirtiéndose en árbol, para sufrir durante toda la eternidad viendo la caía del agua. Alvar Núñez Cabeza de Vaca, uno de los aventureros españoles, narró en sus "Naufragios", la impresión que provocaron en él, las altísimas y bellesímas cataratas, que forman parte de las sorpresas que reserva la naturaleza a los europeos (1541).
La verdad geológica es menos romántica pero no menos sorprendente. En la parte que corresponde al Río Iguazú, la tierra basáltica por donde discurre termina de forma brusca justo en la unión con el río Paraná.
Casi sesenta años más tarde, en 1607, llegaron los jesuitas. Estos establecieron varias misiones por toda la provincia (de ahí el nombre) y parte de lo que hoy en día es Paraguay y Brasil. La idea era cristianizar (y "civilizar") a los indios guaraníes que habían vivido en esta zona durante muchos años. Las misiones, aún siendo dependientes de España, eran prácticamente autónomas y sobrevivían, sobre todo, por el cultivo del mate. Las misiones sobrevivieron durante un par de décadas más en la parte brasileña, hasta que tuvieron que huir, y se instalaron cerca de lo que hoy en día es Puerto Iguazú, seguidos por los indígenas. Estos preferían vivir aquí, donde aprendían lengua, religión y diversos oficios artesanos, hasta que los jesuitas fueron expulsados en 1767. Después, los indígenas pertieron la "protección" de los jesuitas y muchos de ellos se quedaron a vivir, medio escondidos, en ciertas zonas de la selva.
A comienzos del siglo XIX, los tres países (Argentina, Paraguay y Brasil) comienzan a delimitar sus fronteras. Argentina se queda con buena parte de lo que habían sido las antiguas misiones y comienza la explotación, por parte de grandes terratenientes, del cultivo del mate, esto provocó la deforestación de gran parte de la zona. Después, llegarían los emigrantes alemanes, italianos, rusos, japoneses, griegos, ingleses, suecos y franceses.