El señorío Mam, que había extendido su territorio hasta sus confines llamó a esta tierra Kulahá. Posteriormente, los señores Quichés conquistaron la comarca y fundaron Xelajú, situada, en ese momento, al pie del volcán Santa María. El nombre de Quetzaltenango, `lugar de los quetzales`, en náhutl, data de la conquista. Según antiguas crónicas, Pedro de Alvarado informó que su enemigo Tecún Umán, al morir, llevaba un ropaje de plumas de quetzal verde esmeralda y bautizó la nueva ciudad española como Quetzaltenango en honor al guerrero.
Quetzaltenango tuvo un importante papel en el movimiento de independencia; en 1.822 los políticos juraron lealtad al emperador mejicano Iturbide. En el año 1.838, la provincia de Quetzaltenango fue parte del estado de Los Altos, sexto miembro de la Federación Centroamericana. A fines del siglo XIX las plantaciones de café tomaron importancia, y con el comercio del café la ciudad prosperó. En 1.902 un terremoto y la erupción del volcán de Santa María dañaron la ciudad, y con ella las plantaciones.