La historia de Rethymnon no sigue una trayectoria constante. Ha estado habitada desde finales del periodo minoico y en los siglos III y IV a.C. era un importante asentamiento con moneda propia. Sin embargo, poco se sabe de Rethymnon durante las épocas romana y bizantina, en que debió perder su importancia. Fue ya en el siglo XIII, durante la ocupación veneciana, cuando volvió a crecer prósperamente hasta que los turcos, en el siglo XVII, se hicieron con ella. En el año 1897 pasó a manos rusas, en un plan internacional de ocupación de Creta por parte de las grandes potencias. Ya en el siglo XX, con la llegada de refugiados que venían de Constantinopla, la ciudad se convirtió en un importante centro artístico e intelectual.