Antes de la Conquista, Tenerife estaba gobernada por una monarquía. Según la leyenda, a los nueve hijos del monarca Tinerfe les fueron repartidas las islas. Los navegantes que llegaron hasta este lugar antes de la conquista pensaron que era el infierno, seguramente presenciarían alguna erupción.
Cuando por fin se decidieron a emprender su conquista, los castellanos no pudieron hacerla efectiva hasta 1496 -habían tratado de lograrlo desde principios de siglo-. Fue la última isla que se rindió.
En 1464 los castellanos habían levantado una torre defensiva que servía como base para comerciar con los indígenas y para proteger la isla de ataques piratas. Unos años más tarde, en 1494, con abierta intención de conquistar la isla, Fernández de Lugo levantó un campamento junto al barranco de Santos, junto a un poblado de cuevas.
Tras la conquista, el crecimiento de la ciudad fue muy lento y en el siglo XVII no se superaban los 1.000 habitantes. El puerto fue su auténtico centro de desarrollo y gracias al aumento en su actividad, en 1723, se traslada la comandancia general de La Laguna a Santa Cruz. En torno a sus puertos se fue desarrollando una próspera economía en la que la exportación del vino y del azúcar era uno de los negocios importantes. Otras instituciones también se van ubicando en Santa Cruz: la Intendencia, la Comandancia de Artillería e Ingenieros, la Contaduría Principal...
Tenerife fue objeto de saqueos y ataques pirata. En 1797 el almirante Nelson trató de apoderarse de la isla pero su ataque fue repelido.
En 1822 se convierte en capital del archipiélago.
A principios del siglo XX se crean el Cabildo Insular y la Junta de Obras del Puerto, instituciones muy importantes en el desarrollo urbanístico de la ciudad.
Santa Cruz de Tenerife es sede de la Capitanía General y del Parlamento de Canarias sede compartida con Las Palmas de Gran Canaria.
Tenerife fue la última isla canaria en ser conquistada, mucho después de que América fuese descubierta. Los guanches mantuvieron varios asentamientos, todo ellos pertenecientes al menceyato de Anaga. En 1494 Alonso Fernández de Lugo desembarcó sus tropas, pero no fundó ningún asentamiento. Tan sólo enclavó en el suelo una gran cruz de madera que aún hoy se conserva en la Iglesia de la Concepción de la capital. A partir del siglo XVI la ciudad crecía por los barrios de Cabo Llanos, La Caleta, Plaza de la Iglesia y El Barranquillo, zona llamada a ser el pequeño Manhattan por la concentración de obras emblemáticas (Recinto Ferial, Auditorio, Torres Gemelas, Juzgados y gigantescos edificios administrativos y comerciales).
La ciudad crecía a medida que su puerto se consolidaba como paso obligado en las rutas hacia América. Tanto fue así que en 1797, Santa Cruz sufrió un gran ataque de la marina británica comandada por el almirante Nelson, quien tras perder su brazo arrancado por un certero disparo del Cañón Tigre, ordenó retirada. Hasta 1859 Santa Cruz dependía administrativamente de La Laguna, ciudad universitaria, centro eclesiástico, actualmente Patrimonio de la Humanidad.
La hambruna a que la Guerra Civil (1936-1939) sometió a la población de esta isla obligó a una gran emigración, fundamentalmente a Venezuela. Esta situación cambió radicalmente a partir de los años sesenta, cuando la isla y todo el Archipiélago entró de lleno en el boom turístico que le ha llevado, ahora en el siglo XXI a ser el primer destino vacacional líder de Europa en invierno.