Los indios Anasazi y los Mogollón, primeros pobladores de la actual Santa Fe, llegaron a esas tierras alrededor del año 500 antes de Cristo. Hoy en día aún se conservan restos dejados por estos pueblos, como ruinas de viviendas o piezas de cerámica. Ambas tribus nómadas cazaban mamuts para lo cual utilizaban las armas características de los indios americanos. Posteriormente, se introdujo la agricultura, la ganadería y la fabricación de cestería, de joyas y de alfarería policromada, lo que favoreció el asentamiento de la población nómada. Los Anasazi y los Mogollón fueron los antecesores de los Pueblo, los indios que encontraron los españoles al llegar a la región del Río Grande. Al tiempo que llegaron los europeos, los Pueblo sufrieron dos grandes percances. Una intensa sequía y la invasión de los Athabascans, que más tarde recibieron los nombres de Navajos y Apaches. Ambos acontecimientos facilitaron la conquista de la zona de Nuevo Méjico. En la actualidad, aún se pueden contemplar los ritos y ceremonias religiosas de los Pueblo, conservados -en gran medida en la clandestinidad- durante más de cuatro siglos.
En 1598, un grupo de ciento treinta españoles se asentó en Nuevo Méjico, y en 1609 fundaron la ciudad de Santa Fe. Tras la colonización, esta región se convirtió en el extremo Norte de Nueva España. Debido a las grandes distancias, permaneció un tanto aislada del resto de territorios que componían el Nuevo Mundo. En medio de unas condiciones duras, en una continua lucha con la naturaleza, crecieron durante siglos los descendientes de los primeros colonos, quienes poco a poco forjaron la cultura hispana que hoy pervive en Santa Fe.
Tras una rebelión de los indios pueblo y la posterior reconquista española de Nuevo Méjico, ocurridas a finales del siglo XVII, las relaciones entre ambas poblaciones mejoraron. Ello contribuyó a que Santa Fe, situada en el camino hacia la ciudad de Méjico,