Las Cuevas de Altamira, a tan sólo dos kilómetros de distancia de Santillana, demuestran que esta villa ya estuvo poblada antes de que llegaran los romanos. Más tarde, alrededor del siglo III, hasta aquí llegaron las reliquias de Santa Juliana (martirizada por su marido Eulogio, cuando no quiso renunciar a la virginidad), de forma que unos monjes erigieron un pequeño cenobio para custodiarlas. Esta aldea monasterio tomó el nombre de Sancta Iuliana, de ahí deriva Santillana. cuando aún era un pueblo con tan sólo cuatro casas. A partir del siglo IX y sobre todo en el XII, este monasterio es apoyado por los Reyes de Castilla mediante donaciones, de manera que se fortaleció su poder e influencia. En 1045, Fernando I toma la villa bajo su protección, dándole privilegios. Más tarde pasaría a ser una merindad, convirtiéndose en el siglo XIV en el centro de las Asturias de Santillana. Durante la Edad Media es lugar de paso para los peregrinos que iban por la costa a Santiago de Compostela.
Durante los siglos XIV y XV, con motivo de las luchas nobiliarias, el cenobio toma partido por los reyes que apoyaron el monasterio en contra de los nobles. De esta manera, el rey Alfonso XI el Justiciero, premia a Ruiz de la Vega por sus servicios en la batalla de Salado de 1340 y le concede el señorío de los valles de las Asturias de Santillana. A lo largo del siglo XV la Colegiata pierde influencia a favor de doña Leonor de la Vega, madre del marqués de Santillana. En 1445, López de Mendoza, importante escritor para la literatura castellana, fue nombrado "Marqués de Santillana" por el rey Juan II.
Cuatro familias se repartieron el poder en Santillana del Mar entre los siglos XIII y XVIII: los Polanco, Velardes, Barredas y Villas. Pero con la Edad Media la villa entra en decadencia de la que saldrá gracias al comercio que se abre tras el descubrimiento de América, que trae como consecuencia que se construyan nuevas casas y se mejore el caserío. Por otra parte, desde el siglo XV hasta el XIX, Santillana fue feudo de los duques del Infantado caminando poco a poco hacia un estado penoso.
A finales del siglo XIX, finaliza el señorío y comienza el Ayuntamiento Constitucional. A finales del siglo XIX Santillana recibió la visita de unos personajes que iban a cambiar el curso de su historia: el duque de Alba, la duquesa de Parcent y Juan Antonio Güell, nieto del primer marqués de Comillas. Los tres, especialmente Güell, se encargarían de recuperar edificios históricos y fomentar el turismo en esta villa entre las personas pudientes. Actualmente Santillana es un lugar de postal que vive del turismo.