En el año 1565 los turcos conquistaron el fuerte de Sant Elmo y desde ese estratégico lugar amenazaron las posiciones de los Caballeros del fuerte de Sant Angelo. Fue entonces cuando el Gran Maestre Jena de La Vallette decidió que había que fortificar una ciudad que a su vez fuese centro económico, político y cultural de la isla. Así, en marzo del año 1566 se colocó la primera piedra de la ciudad y se comenzaron los trabajos de edificación bajo la dirección del arquitecto Francesco Laparelli. En el año 1570 dicho arquitecto abandonó Malta y la obra fue continuada por el maltés Girolamo Cassar. Este último levantó bellas iglesias y suntuosos palacios.
Se trata, pues, de una ciudad planificada, algo poco común en el siglo XVI. Estaba incluso previsto que la corriente de aire de los dos puertos circulase por las estrechas calles, originando una especie de aire acondicionado a nivel de ciudad. A finales de siglo (en un tiempo realmente asombroso desde que se colocó la primera piedra) La Valeta ya estaba poblada y en funcionamiento. Mucha gente fue a vivir allí atraída por la seguridad que ofrecían sus murallas.
Durante la II Guerra Mundial la ciudad sufrió los bombardeos de los alemanes y los italianos, lo que produjo varios desperfectos. Sin embrago, consiguió conservar intactos muchos edificios importantes. Tras la guerra disminuyó la población. Pero hoy en día sigue siendo el centro económico, financiero e institucional de las islas.