En sus alrededores se han encontrado vestigios que certifican la presencia de los íberos, del hombre de las culturas del hierro y bronce, de los cartagineses y de los romanos, cuyas calzadas se cruzaban en estas tierras. Los árabes llamaron a la localidad Mulina as-Sikka - Molina de la Calzada - y construyeron en ella un recinto fortificado.
Molina pasó a poder cristiano a mediados del siglo XIII, pero se sublevó tiempo después. Su reconquista definitiva tuvo lugar en 1266, cuando el rey Jaime I de Aragón tomó la ciudad para dónarsela a su yerno Alfonso X el Sabio. Entonces se cambió su nombre por el de Molina Seca. Más tarde se creó el Heredamiento Regante para la administración de la próspera huerta de la población que pasó a pertenecer a los Adelantados del reino de Murcia.
En los siglos XIII, XIV y XV la localidad monopolizó gran parte de las actividades políticas de la Región de Murcia, aunque también contó con el problema de las revueltas musulmanas de los alrededores. En el siglo XVI el emperador Carlos V concedió a la familia de los Fajardo el marquesado de Molina y siguió una etapa de cierta bonanza económica. Pero el siglo XVII fue especialmente catastrófico: en 1648 se produjo una terrible peste que causó varias muertes y después, la conocida riada de san Calixto.
En el siglo XVIII la localidad parece ir recuperándose de los desastres poco a poco y comienza a experimentar un constante crecimiento basado sobre todo en la modernización de los cultivos de la huerta y en el surgimiento de una importante arriería. El siglo XIX Molina estuvo gobernada por la casa Zabalburu, una familia que dominó totalmente a su antojo a la población.
En el siglo XX se produce el despliegue económico definitivo de la ciudad, que adopta ya el nombre de Molina de Segura: se inicia la fabricación del pimentón y empresas familiares de conservas, escobería, cañizos, útiles de huerta... se transforman en compañías de cierta importancia.