Fue fundada por Alonso de Mendoza el 20 de octubre de 1548 en la localidad de Laja. Más tarde fue trasladada a la hondonada en la que se encuentra hoy en día: el valle de Chuquiago Marka. Antes de esto, el lugar había sido ocupado por una comunidad de mineros y buscadores de oro de Aymara.
El 1 de noviembre de 1549, fue elegido para diseñar el plano urbano de la ciudad de La Paz. Así, la Plaza de los Españoles, ahora conocida como Plaza Murillo fue seleccionada para albergar la catedral, casas reales y los edificios del gobierno.
La ciudad de Nuestra Señora de La Paz, como en un principio se la bautizó, conoció tranquilos períodos de paz, pero también tuvo insurrecciones. Durante seis meses de 1781 un grupo de Aymara, bajo el liderazgo de Tupac Katari sitió La Paz, destruyendo edificios públicos e iglesias. Treinta años después, los indios del Atipano sitiaron durante dos meses la ciudad. En el período de la Independencia de Bolivia, en 1825, la Plaza Murillo se convirtió en el centro de todas las protestas y revoluciones.
En el siglo XX, sobre todo a partir de la segunda mitad, la ciudad va creciendo gracias a las corrientes migratorias en las que cientos de miles de campesinos se deplazan a la ciudad en busca de una vida mejor. Este crecimiento demográfico se traducen un un incremento de la importancia política y administrativa de la ciudad, que acaba sustituyendo a Sucre como la capital del País.