Como es sabido, los zapotecas habitaron tiempo atraás las zonas del actual estado de Oaaxaca. En cuanto a la "joven" ciudad de Oaxaca, fueron los aztecas quienes se asentaron en este lugar al que denominaron "Huaxyacac". Durante la presencia española, cambiaría su nombre por el de Antequera y ya en el año de 1532 por el de Oaxaca. El primer asentamiento español se localizó a 1,5 kilómetros al noroeste de la actual zona moderna de la ciudad.
En el siglo XVIII la ciudad adquirió un gran desarrollo gracias a la exportación de cochineal, un tinte rojo en polvo. En el año de 1854 un terremoto destruyó gran parte de la ciudad. Y cuando en el siglo XX Oaxaca comenzaba de nuevo a resurgir , otro terremoto, esta vez en el año de 1931, dejó el setenta por ciento de la ciudad inhabitable.
En la actualidad el turismo es uno de los principales recursos de la ciudad.